Genética de los trastornos mentales.

Publicado por el 01/12/2002

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GENÃ?TICA DE LOS TRASTORNOS MENTALES

Por Ramón Cacabelos

Director General, Centro de Investigación Biomédica EuroEspes

Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central

15166-Bergondo, La Coruña

Tfn.: 981-780505; Fax: 981-780511

E-mail: cacabelos@euroespes.com; Website: www.euroespes.com

Galileo desterró la idea de que la tierra era el centro del universo; Darwin, a través de la teoría de la evolución de las especies, nos apartó de la convicción de que éramos especies únicas en el planeta creadas por intervención divina; y el conocimiento del genoma nos ayudará a entender cómo funciona nuestro cerebro y nuestra mente para saber quiénes somos y de dónde venimos. Con este preludio, atribuible a John Sulston, la genómica se convierte en la gran revolución científica, ideológica y cultural acaecida en la historia reciente de la especie humana.

Nuestro cerebro representa el elemento más desarrollado de la escala filogenética; y la supervivencia natural de nuestras neuronas define la tasa de longevidad del Homo sapiens, estimada en 120-130 años, por lo que parece obvio que nuestro cerebro sea el reservorio ideal de la evolución del genoma humano, eso que Francis Collins llama “el libro de la vida” y Walter Gilbert define como “el santo grial de la biología”. Más del 80% de los 30.000-40.000 genes que integran nuestro genoma podrían expresarse en nuestro cerebro, puesto que el cerebro, según la vieja concepción de Wallace, recapitula en su proceso madurativo intrauterino la filogenia de las especies, transformándose durante la gestación desde la estructura de un gusano hasta la forma definitiva que nos caracteriza como especie. Al mismo tiempo, el volumen cerebral del hombre (el más grande de todas las especies) correlaciona con la mayor longevidad de nuestra especie; y el desarrollo manifiesto del proceso de telencefalización y agrandamiento exponencial del neocórtex define nuestra capacidad intelectual, supuestamente superior al resto de las criaturas que habitan el planeta. Pero este privilegio del cerebro tiene sus riesgos. Su altísima complejidad funcional le hace más vulnerable a la disfunción. Al mismo tiempo dispone de mecanismos de seguridad que le impiden alterarse por causas menores. Así como en el funcionamiento normal del cerebro participan en armonía miles de genes, para que el cerebro enferme por causa genética tienen que verse alterados diversos segmentos del genoma que participan en una ruta metabólica concreta o en un circuito neuronal específico. No sería razonable pensar que la evolución pudiese permitir que un órgano tan complejo y sofisticado como el cerebro se viese afectado en sus funciones superiores (intelecto, memoria, pensamiento, lenguaje) como resultado de un defecto puntual del genoma.

Gregor Mendel, aquel monje de Brünn, modesto abad del monasterio de Moravia, educado en la adusta doctrina de los frailes agustinos (per scientiam ad sapientiam)(por el conocimiento a la sabiduría) estableció en 1865 las leyes de la genética clásica que hoy llevan su nombre. De sus experimentos con guisantes se dedujo cómo podían transmitirse de una generación a otra las características genéticas; pero el mundo no estaba maduro para entenderlo hasta que 100 años después William Bateson y Hugo de Vries redescubrieron la obra de Mendel. En los primeros 30 años del 1900 quedó establecido que las enfermedades genéticas podían suceder por defectos en genes que se transmitían de acuerdo a las leyes de Mendel. Esta genética mendeliana o mutacional proponía que la heredabilidad de un defecto genético podía ser de carácter recesivo, dominante o ligado al sexo. En 1953 Watson y Crick descubren el ADN, la molécula de la vida en la que se escribe el código genético que define nuestra existencia. En 1985-1986 científicos visionarios, como Charles DeLisi, Robert Sinsheimer, Walter Gilber, Frederick Sanger, Renato Dulbecco, Frank Ruddle, Victor McKusick y James Watson, entre otros, postulan el desafío histórico de mapear el genoma humano; y 15 años después, Francis Collins y Craig Venter presentan en sociedad el primer borrador del gran catálogo de la vida. El enorme trabajo científico de los últimos 20 años para entender la organización y funcionamiento del genoma humano nos ha permitido comprender que la genética mendeliana es una forma muy simple de entender la genética y que junto a la genética mutacional en la que se engloban las enfermedades de naturaleza recesiva, dominante o ligadas al sexo, generalmente monogénicas, existe una genética de susceptibilidad, poligénica y multifactorial asociada a defectos múltiples distribuidos a lo largo del genoma. En esta categoría se engloban más del 80% de las complejas enfermedades del sistema nervioso. Además, otras formas de defectos genéticos asociados al ADN mitocondrial o la secuencia repetitiva de tripletes de bases defectuosas en el ADN nuclear han hecho su aparición, justificando la expresión variable de genes, como el responsable de la enfermedad de Huntington, y el fenómeno de anticipación por el cual una enfermedad aparece con antelación en generaciones sucesivas. También se ha podido comprobar que defectos genéticos en distintos genes pueden dar lugar a una misma enfermedad.

De la Mente a la Materia

Uno de los grandes logros de las neurociencias en los últimos años ha sido demostrar, educar y convencer que la frontera entre la mente y el cerebro es un límite establecido sobre la base de nuestra ignorancia. De igual forma, la separación entre psiquiatría y neurología como especialidades médicas inconexas es fruto de la conveniencia; pero como Maxwell Cowan, Kathy Kopnisky y Steven Hyman defienden, esta separación ficticia lo único que ha logrado es hacer creer que los trastornos mentales asientan en un sustrato etéreo de la mente y del espíritu, mientras las enfermedades neurológicas tienen como base el cerebro. Hoy día en ningún foro científico serio se admite esta dicotomía virtual e interesada, quedando claro que el sustrato de la mente es el cerebro y que las enfermedades mentales son el resultado de una disfunción cerebral específica, sea ésta microscópica, macroscópica, estructural, bioquímica y, en cualquier caso, molecular. A esta gran desmitificación de la mente como elemento desestructurado en los trastornos psiquiátricos nos ha ayudado la genética y el conocimiento del genoma humano. Los grandes cuadros clínicos de la psiquiatría clásica, como la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, ciclotimia o psicosis maniaco-depresiva, el autismo o la propia enfermedad de Alzheimer, son enfermedades de base genética con un importante componente heredo-familiar. Desde hace casi un siglo se sospecha la heredabilidad de estos trastornos mentales, basados en estudios de genética poblacional. A confirmar esta sospecha han ayudado los estudios gemelares, en los que se confirmó un 30-50% de concordancia en gemelos monozigóticos y menos de un 10% de concordancia en gemelos dizigóticos. En los estudios de adopción también se pudo comprobar que los hijos adoptivos de progenitores enfermos viviendo en ambientes sanos presentaban una mayor prevalencia de trastorno mental que los hijos adoptivos sin progenitores o parientes enfermos. La confirmación definitiva del componente genético de los trastornos mentales vino de la mano de la genética molecular y de la genómica. Los trastornos psiquiátricos mayores (esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar) y la demencia degenerativa primaria tipo Alzheimer son enfermedades poligénicas y multifactoriales que resultan de la alteración de múltiples loci genéticos distribuidos en diferentes puntos del genoma. Estos defectos polimórficos, interactuando con diversos factores ambientales de riesgo, determinan la expresión de la enfermedad. Pero la enorme complejidad de la enfermedad mental y de la demencia no permite identificar con facilidad estos trastornos genéticos. La heterogeneidad fenotípica de estos procesos y las limitaciones tecnológicas para hacer lecturas completas del genoma en busca de defectos asociados a una enfermedad mental concreta hacen que sea muy difícil alcanzar resultados concluyentes y verificar estudios previos.

En el caso de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, con una prevalencia del 1% en la población general, existen al menos 17 polimorfismos genéticos en los cuales se ha visto ligamiento entre un defecto genético y la enfermedad. En la depresión mayor, con una prevalencia en mujeres del 10-25% y en hombres del 5-12%, y en el espectro clínico del trastorno bipolar que afecta a un 1% de la población, el número de genes potencialmente afectados alcanza los 18. En el autismo se han identificado 12 genes que podrían ser responsables de esta enfermedad infantil, que en el 20% de los casos evoluciona hacia una esquizofrenia juvenil o a un retraso mental. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, con una prevalencia que aumenta del 1% a los 60 años hasta más de un 35% a los 80 años, afectando a más de 25 millones de personas en el mundo, se han encontrado más de 50 genes que podrían contribuir a la degeneración prematura de las neuronas.

Costes y Futuro

Las enfermedades del cerebro siempre han querido ser ignoradas por la sociedad y por las administraciones de los Estados. Detrás de esta negligencia está un tabú histórico por el cual el cerebro es una caja negra de la que no se sabe nada; y por otro lado está un intento consciente o inconsciente de ignorar un problema que afecta a un 20-30% de la población y que, como enfermedad crónica, compromete la capacidad funcional de la persona enferma de por vida, la discapacita y margina. No existe ninguna otra enfermedad que presente una prevalencia del 30% y que se prolongue toda la vida, a pesar de los importantes progresos terapéuticos que favorece la administración de neurolépticos, ansiolíticos y antidepresivos. Sólo en Estados Unidos, los trastornos mentales cuestan al Estado del orden de los 400.000 millones de dólares por año, el equivalente a un tercio del presupuesto total para salud. Estas cifras son extrapolables a la Unión Europea y a España; y a estos costes hay que añadir los años de discapacidad, las muertes por suicidio, las horas de trabajo perdidas y la carga psicológica para las familias.

El futuro se plantea como un desafío interesante en el cual la predicción genética, el conocimiento de la etiopatogenia de los trastornos mentales a nivel molecular, el desarrollo de nuevos y eficaces psicofármacos, y la farmacogenómica permitirán implementar planes preventivos en la población a riesgo, protocolos para identificación precoz e intervención terapéutica temprana y diseño de nuevas moléculas cuya administración basada en principios farmacogenómicos permita reducir efectos secundarios, incrementar la eficacia y reducir costes.