Adrenoleucodistrofia

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Spiral strand of DNA on the dark background. 3D illustration

Qué es

La adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad genética progresiva grave que afecta las glándulas suprarrenales, la médula espinal y la sustancia blanca (mielina) del sistema nervioso.

Es una enfermedad de almacenamiento metabólico hereditaria en la que un defecto en una enzima particular da como resultado la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (LCFA) en todos los tejidos del cuerpo.

Estos LCFA son dañinos para ciertas células y tejidos. Por razones que aún no se conocen, el cerebro, la médula espinal, los testículos y las glándulas suprarrenales se ven afectados principalmente. En el sistema nervioso central, la acumulación de LCFA finalmente destruye la vaina de mielina que rodea los nervios, causando daño neurológico. Los LCFA son tóxicos para las células de la glándula suprarrenal, cuya disfunción causa la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal). La incidencia general de ALD es de aproximadamente 1 de cada 15 000 recién nacidos.

De origen genético

La ALD es una enfermedad relacionada con el cromosoma X, es decir, el gen de la ALD (nombre oficial ABCD1) se encuentra en el cromosoma X. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Cuando el padre porta un gen ALD afectado, no hay otro cromosoma X para el protegido. Como resultado, experimentará síntomas de ALD.

Las mujeres tienen dos cromosomas X. Se dice que las mujeres en las que está presente el gen defectuoso son “portadoras” porque anteriormente se pensaba que sólo un pequeño porcentaje de mujeres portadoras desarrollaban síntomas clínicos. Ahora está claro que este no es el caso. Los síntomas clínicos en las mujeres son relativamente más leves que en los hombres; sin embargo, el 80% de las mujeres con ALD eventualmente desarrollan síntomas clínicos. Por lo tanto, la terminología “mujeres conductoras” es engañosa y ya no debe utilizarse. La explicación más probable para las mujeres que desarrollan una forma más leve de la enfermedad es la presencia de una copia normal del gen ABCD1 en el otro cromosoma X. Se cree que la presencia en tejidos y órganos de células que expresan la copia sana del gen ABCD1, evita que las mujeres con ALD desarrollen la forma cerebral (ALD cerebral).

Síntomas

Los pacientes con ALD son presintomáticos al nacer. En los hombres, la primera manifestación de ALD suele ser la insuficiencia suprarrenal, que puede ocurrir en bebés pequeños. En la edad adulta, los hombres desarrollan mielopatía (enfermedad de la médula espinal). Los hombres con ALD pueden desarrollar desmielinización cerebral progresiva (ALD cerebral), tanto en la niñez como en la edad adulta. La ALD cerebral puede ser la primera manifestación de la ALD u ocurrir además de la insuficiencia suprarrenal y / o además de la mielopatía.

Las mujeres con ALD también se ven afectadas y no solo son portadoras de la deficiencia del gen ALD. De hecho, a la edad de 60 años, más del 80% de estas mujeres desarrollan los signos y síntomas asociados con la mielopatía.

La insuficiencia suprarrenal (o incluso una crisis de Addison que amenaza la vida) puede ser el primer síntoma en niños y hombres con ALD, años o incluso décadas antes de que aparezcan los síntomas neurológicos. Un estudio de niños con ALD neurológicamente presintomáticos mostró que el 80% de estos niños ya tenían disfunción suprarrenal en el momento del diagnóstico de ALD. Los signos más comunes de insuficiencia suprarrenal son fatiga crónica o duradera, debilidad muscular, pérdida de apetito, pérdida de peso, dolor abdominal y vómitos inexplicables. Otros síntomas pueden incluir náuseas, diarrea, presión arterial baja (que baja aún más cuando una persona se pone de pie, causando mareos o desmayos), irritabilidad y depresión, ansia de alimentos salados, hipoglucemia, dolor de cabeza o sudoración. Los individuos pueden tener o no un aumento de la pigmentación de la piel como resultado de la secreción excesiva de la hormona adrenocorticotropina (ACTH).

Prácticamente todos los pacientes varones con ALD que alcanzan la edad adulta desarrollan mielopatía, generalmente entre los 20 y los 30 años. Los síntomas se limitan a la médula espinal y los nervios periféricos. Al inicio de la enfermedad, la discapacidad neurológica progresa lentamente.

El diagnóstico de AMN rara vez se realiza durante los primeros 3 a 5 años de síntomas clínicos, a menos que se hayan identificado otros casos de ALD en la familia. Los pacientes desarrollan una dificultad para caminar que progresa lentamente, como resultado de rigidez y debilidad en las piernas. Los individuos también pueden desarrollar disfunción de la vejiga con urgencia urinaria, que puede progresar a incontinencia completa. Todos los síntomas son progresivos durante años o décadas.

El término adrenomieloneuropatía (AMN) se refiere a pacientes varones con deterioro de la función suprarrenal y mielopatía.

Los niños y hombres con ALD corren el riesgo de desarrollar lesiones desmielinizantes de la sustancia blanca del cerebro (ALD cerebral). La aparición de ALD cerebral nunca se ha descrito antes de los tres años. Hasta ahora, la ALD cerebral se consideraba rara en la adolescencia (4 a 7%) y en adultos (2 a 5%). Sin embargo, dado que se realiza un seguimiento regular de un gran grupo de pacientes y se realizan resonancias magnéticas cada año, parece que estos porcentajes son de hecho más altos. Hoy en día, no podemos predecir si un paciente desarrollará ALD cerebral o cuándo. Un posible desencadenante ambiental es el traumatismo craneoencefálico, pero otros factores genéticos y ambientales, que no se conocen en la actualidad, probablemente sean necesarios para el desarrollo de la ALD cerebral. En general, los síntomas de la ALD cerebral progresan rápidamente. Un niño recién nacido tiene un riesgo estimado del 35-40% de desarrollar ALD cerebral entre las edades de 3 y 18 años. En los niños en edad escolar, los primeros síntomas suelen ser problemas de conducta y déficits de aprendizaje que se manifiestan por una disminución del rendimiento escolar.

Estos primeros síntomas clínicos a menudo se atribuyen inicialmente a otros trastornos, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, que puede retrasar el diagnóstico de ALD. En pacientes adultos, los primeros síntomas también suelen ser psiquiátricos y pueden parecerse a la depresión o la psicosis. En estos pacientes, el diagnóstico de ALD a menudo se retrasa; especialmente si no hay antecedentes familiares de la enfermedad o si no hay síntomas suprarrenales. A medida que avanza la enfermedad, aparecen déficits neurológicos evidentes, como discapacidad auditiva y visual, debilidad en brazos y piernas, problemas de coordinación y convulsiones. En este punto, la progresión es extremadamente rápida y bastante devastadora. Los pacientes afectados pueden perder la capacidad de comprender el lenguaje y caminar en unos meses. En última instancia, los pacientes están postrados en cama, son ciegos, no pueden hablar o responder, y requieren atención de enfermería a tiempo completo y alimentación por sonda nasogástrica o gastrostomía. La muerte suele ocurrir de 2 a 4 años después del inicio de los síntomas iniciales de ALD cerebral,

Como ocurre con muchas enfermedades ligadas al cromosoma X, inicialmente se asumió que la mayoría de las mujeres con ALD no presentaban síntomas. Sin embargo, ahora se establece que esta noción es falsa. De hecho, más del 80% de las mujeres con ALD a la edad de 60 años han desarrollado síntomas. En general, la aparición de los primeros síntomas neurológicos se produce a una edad más avanzada que en los hombres con mielopatía; generalmente entre 40 y 50 años. El deterioro motor y la progresión de la enfermedad son generalmente menos graves que en los seres humanos. De manera singular, y a diferencia de los hombres, La incontinencia fecal es una queja común entre las mujeres con ALD. Es importante señalar que la mielopatía en mujeres con ALD a menudo se diagnostica erróneamente como esclerosis múltiple. La insuficiencia suprarrenal y la ALD cerebral son muy raras, cada una presente en menos del 1% de los casos.

Diagnóstico

La ALD se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, durante el cual se evalúa la cantidad de ácidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es confiable en hombres y es ampliamente reconocida como una forma muy precisa de diagnosticar a hombres de todas las edades. Sin embargo, para aproximadamente el 20% de las mujeres con ALD, la prueba LCFA muestra resultados normales que corresponden a “falsos negativos”. Una forma de identificar con precisión a los pacientes con “falsos negativos” es mediante una prueba de ADN. Esta prueba de laboratorio permite la identificación precisa de mujeres con ALD mediante la prueba de sus genes, y cuando estos resultados son normales, puede asegurarle a una mujer que no es portadora de un gen ALD mutado.

Examen de recién nacidos: el diagnóstico temprano de ALD es la clave para salvar vidas, ya que el cribado neonatal permite el monitoreo prospectivo de la función suprarrenal y el desarrollo de ALD cerebral. Se ha desarrollado una prueba de detección para recién nacidos que puede detectar una elevación de AGTLC en muestras de sangre.

Tratamiento

Aunque hoy no existe cura para la ALD, el tratamiento consiste en una terapia de reemplazo de hormonas esteroides suprarrenales, ya que la mayoría de los pacientes varones con ALD desarrollan insuficiencia suprarrenal.

La insuficiencia suprarrenal es a menudo la primera manifestación de ALD: un estudio en profundidad encontró que el 80% de los niños con ALD sin síntomas neurológicos, identificados durante la evaluación de la familia extensa, ya tenían una función suprarrenal deteriorada desde la edad de 4 años. Para estos pacientes, la terapia de reemplazo hormonal con esteroides suprarrenales es obligatoria y puede salvarles la vida, aunque el manejo exitoso de la disfunción suprarrenal no tiene ningún efecto sobre los síntomas neurológicos.

Para la mielopatía, que afecta al 85% de todos los pacientes con ALD (hombres y mujeres combinados), no hay cura disponible.

Aceite de lorenzo: los LCFA se sintetizan principalmente mediante el alargamiento de la cadena de ácidos grasos más cortos. En el laboratorio, la adición de ácidos grasos monoinsaturados al medio de cultivo de fibroblastos ALD reduce las concentraciones de AGTLC a niveles normales. Esto se puede explicar porque las enzimas necesarias para la síntesis de AGTLC son las mismas para los ácidos grasos monoinsaturados y para los ácidos grasos saturados. Pero su afinidad por los ácidos grasos monoinsaturados es mayor. Esta observación sirvió de base para un enfoque dietético. La administración oral de ácido oleico como triglicéridos (GTO) y ácido erúcico como triglicéridos (GTE) normaliza los niveles plasmáticos de AGTLC en un mes en la mayoría de los pacientes con ALD.

La combinación de GTO y GTE en una proporción de 4: 1 se conoce como “Aceite de Lorenzo”, en homenaje a Lorenzo Odone, el primer paciente tratado con esta mezcla. Se creía que el aceite de Lorenzo era muy prometedor. Sin embargo, varios estudios abiertos han demostrado que el aceite de Lorenzo no mejora la función neurológica o endocrina o que puede detener la progresión de la enfermedad.

Lovastatina: se ha demostrado un efecto de la lovastatina sobre los LCFA en plasma, pero no tiene ningún efecto sobre los niveles de AGTLC en las células.

Bezafibrato: en la búsqueda de compuestos que puedan reducir los niveles de AGTLC, se ha identificado bezafibrato, un fármaco utilizado para el tratamiento de la hiperlipidemia, como un agente reductor de AGTLC.

Trasplante de médula ósea: en niños y adolescentes con ALD cerebral en etapa temprana, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede detener la progresión de la desmielinización cerebral debido a ALD, siempre que el trasplante sea Realizado en una etapa muy temprana de la enfermedad. La eficacia del TCMH se basa en la renovación de las células microgliales del cerebro deficientes en ALDP por las células microgliales normales que se originan a partir de células madre en la médula ósea del donante.

Terapia génica: se prevé que en un futuro relativamente próximo el trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas (del propio paciente) corregidas genéticamente ex vivo (fuera del cuerpo del paciente).

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