Begoña Díez: “En lo que se refiere a la inmunidad mediada por anticuerpos, la memoria parece durar pocos meses, y algunos autores apuntan a 4 meses”

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Begoña Díez es profesora de Microbiología, Inmunología y Parasitología en la Facultad de Medicina de la Universidad del País Vasco.

Aunque en Europa ha ido disminuyendo la curva epidémica, está claro que el virus no ha desaparecido y que no hemos controlado su expansión. ¿Eran previsibles los rebrotes? ¿por qué?
Efectivamente eran previsibles. Cuando finalizó el estado de alarma seguíamos teniendo casos positivos, que, aunque eran muy pocos, nos indicaban claramente que el virus seguía circulando. Por otra parte, en los países en los que se inició la pandemia, la curva de evolución de la infección era como un espejo donde mirarnos. A pesar de las fuertes restricciones que hubo en China (y que consiguieron que en algunos días no hubiera ningún caso detectado), se produjeron rebrotes que llevaron a confinamientos esporádicos de grupos concretos de población.

Ante las aglomeraciones o las imágenes que se han visto en algunas playas y lugares de ocio, se diría que hay gente que actúa como si el virus hubiera desaparecido y esto no ha ocurrido. Qué les diría.
Sabemos que, por ahora, el virus es nuestro compañero de viaje. Un compañero indeseable que puede poner en riesgo nuestra vida y la de las personas que nos rodean y que también puede producir efectos colaterales, de carácter estructural, como llevar a la pobreza a nuestra sociedad. Debemos aprender a vivir con el virus, pero separados de él. Queremos evadirnos porque han sido meses muy duros, pero todos y cada uno de nosotros somos responsables de su contención. Sabemos cuáles son las barreras que podemos oponer: MASCARILLA, DISTANCIA DE SEGURIDAD E HIGIENE DE MANOS. 

Está claro que no podemos abandonar las medidas epidemiológicas y de control del virus. Qué hay de los entornos cerrados, como los restaurantes o bares, en donde se ha demostrado que la transmisión del virus es muchísimo más eficaz. ¿Y en casa con amigos o fiestas con familiares que han sido el foco de nuevos contagios?
Los focos actuales muestran con claridad que se está produciendo una transmisión intensa en lugares de ocio y en agrupaciones familiares. En ambos casos hay cosas en común. Por un lado, aspectos relacionados con la capacidad del virus de sobrevivir en determinados lugares. Vinculado, probablemente, a la posibilidad de transmisión aérea del virus, los espacios cerrados y poco ventilados parecen estar asociados a una alta transmisibilidad. Además, estas reuniones facilitan el contacto entre personas no convivientes, de forma que se amplía el círculo de nuevos contactos y de nuevos riesgos. Pero, además, hay un componente emocional que los relaciona: la necesidad de establecer contacto cercano. Nos situamos a una distancia de riesgo, hablamos alto, cantamos o gritamos, porque nos emocionamos, y la situación nos hace olvidar que uno de los asistentes a la reunión es SARS- CoV-2.

Los casos de Cataluña y Aragón nos demuestran que no podemos relajarnos frente al virus. A la hora de abordar los brotes, por qué es tan importante el rastreo de contactos y cómo se realiza el seguimiento. ¿Es más interesante hacer un seguimiento de los contactos con PCR paulatino o test serológicos?
Cuando se identifica a una persona infectada, los rastreadores de contactos, personal a cargo de los distintos servicios de salud, se encargan de localizar a las personas con las que ha tenido relación la persona infectada. Habitualmente se intenta localizar a todos aquellos contactos que han permanecido más de 15 minutos en contacto estrecho. Y de cada una de las personas sospechosas se localizan o se investigan a cuatro contactos. A partir de aquí se realiza habitualmente la PCR a todos los contactos, y a veces, en determinadas localizaciones, se hace de forma masiva: por ejemplo, en pueblos o a toda una comunidad que ha estado en el lugar físico donde se ha producido el brote. La PCR es la prueba indicada para rastrear a los contactos, porque, aunque estos sean asintomáticos, esta prueba detecta el material genético del virus, demostrando que están infectadas y por lo tanto pueden trasmitir la infección. Pero es cierto que la PCR tarda en positivizarse unos días, generalmente 4 a 7 días post infección, por lo que, si los contactos resultaran negativos, lo indicado es volver a realizar las pruebas para observar la conversión. Cuantas más PCR realicemos a la población, tendremos más herramientas para contener la infección. En este contexto, los test serológicos no serían de tanta utilidad, ya que su positividad indicaría infección pasada hace más de 21 días, de forma que no se puede asociar claramente a una persona con anticuerpos para el virus, con el brote que se está investigando.La detección de los casos positivos nos permite no confinar a toda la población sino exclusivamente a los contactos rastreados e impedir así que cada persona infectada funcione como un expansor del virus. En este momento, el rastreo de contactos es la herramienta colectiva más potente que tenemos, para contener la expansión del virus, y para intentar que no llegue la segunda ola epidémica, lo cual no es muy deseable.

¿Es importante confinarlos? ¿y por cuánto tiempo? 
Debemos aislar a las personas infectadas. Indudablemente, los casos positivos deben estar aislados, pero también, como precaución, los contactos tienen que estar confinados hasta que exista garantía de que no son transmisores. En caso de contactos PCR negativos lo sabremos con certeza de 4 a 7 días después de la infección, que es cuando el virus se muestra más abundante en las muestras nasofaríngeas. Aunque sabemos que la capacidad de infectar del virus varía con la intensidad de la sintomatología clínica, se ha establecido un periodo de seguridad de 14 días desde el comienzo de la infección, hasta que considera que dejamos de transmitir la infección.

Los estudios de seroprevalencia realizados hasta la fecha por el Ministerio de Sanidad y el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) muestran que tenemos una seroprevalencia muy baja, en torno al 5%. Qué metodología se ha seguido para estimar el porcentaje de la población española que ha desarrollado anticuerpos frente al nuevo coronavirus SARS- CoV-2.
Se han realizado pruebas de tipo serológico, identificando anticuerpos totales IgG e IgM. Las pruebas serológicas han sido muy controvertidas porque se consideran poco sensibles, pero ahora también sabemos que no todas las personas producen la misma cantidad de anticuerpos y también sabemos que la presencia de anticuerpos en sangre puede ser éfimera, quizás de pocos meses. Si esto se confirma, la detección de anticuerpos no sería la prueba más fiable para establecer la población que ha estado en contacto con el virus.Como consecuencia de los últimos hallazgos sobre la respuesta inmune, se plantea que la evaluación de la inmunidad celular pudiera ser un marcador más fiable para establecer la prevalencia, pero, hoy por hoy, esos estudios no son posibles a nivel de screening, por sus costes elevados. En cualquier caso, la población que ha estado en contacto con el virus es poca, lo que hace que estemos lejos de conseguir una inmunidad de rebaño.

¿Se sabe cuánto dura la inmunidad de la persona que ha pasado la enfermedad, la inmunidad de memoria? Una persona que ha pasado el virus, ¿puede volver a contagiarse?
En lo que se refiere a la inmunidad mediada por anticuerpos, la memoria parece durar pocos meses, y algunos autores apuntan a 4 meses. Sabemos que, si los síntomas han sido graves, la producción de anticuerpos y la memoria son de mayor duración. Las primeras experiencias de la infección por el virus la tenemos desde enero, por lo que apenas han trascurrido 9 meses; este tiempo marca la longitud de nuestra experiencia con el virus y desconocemos, por ahora, cuánto puede durar la memoria inmunológica. Nuestras expectativas se basan en lo que conocemos de otros coronavirus que, desafortunadamente, no se extiende más allá de los dos o tres años. Respecto a sufrir una reinfección, hay pocas evidencias y también parece que pocas probabilidades por el momento. Se han publicado algunos casos, pero no hay certeza de si se trata de una verdadera reinfección o de desajustes en las técnicas de detección. Al inicio de la pandemia las técnicas de detección presentaban falsos positivos y negativos de forma más frecuente que en la actualidad que se son más fiables. También se baraja la hipótesis de que el virus pueda ser indetectable en algún momento y luego aumentar su producción durante la infección lo que llamaríamos una recrudescencia.

Un estudio realizado con plasma de 41 pacientes recuperados de COVID-19, ha revelado que todos tenían anticuerpos frente a la proteína spike (espícula) del virus, pero la capacidad neutralizante variaba entre unos y otros. ¿Cómo se explica que no todos los pacientes recuperados de COVID-19 tengan la misma inmunidad?
Las interacciones entre el virus y el sistema inmunológico son muy complejas. Sabemos que una respuesta inmunitaria débil puede reducir la capacidad defensiva contra el virus, llevando a cuadros severos y manteniendo la infección durante un largo período. Esta es la situación de las personas inmunodeprimidas y de los adultos mayores.
En el otro extremo, si la respuesta inmune es muy potente, los daños producidos pueden ser irreparables, y causa inequívoca de la mortalidad en la infección.
Un tercer escenario de respuesta es una susceptibilidad aumentada a la infección por encima la esperada por la edad o situación de salud general. Ocurre, por ejemplo, que unas pocas personas jóvenes muestran enfermedad severa por SARS-COV-2.  Este grupo es objeto de estudio intenso para dilucidar qué características tienen en común, que justifique una susceptibilidad inusual para dicho grupo etario. Estudiamos las características de su sistema inmunológico, su grupo sanguíneo y otros aspectos genéticos que nos serán de gran ayuda para comprender la patogenicidad del virus. Lo que por el momento conocemos respecto a la respuesta de anticuerpos es que es más potente y duradera cuando los síntomas son más severos. Eso podría explicar que algunas personas que sufrieron síntomas leves como anosmia, febrícula o que simplemente fueron asintomáticos resulten negativos para la detección de anticuerpos. Aún nos queda mucho por conocer sobre las relaciones que mantiene el virus con el sistema inmunológico.

Se ha prestado poca atención hasta ahora al papel esencial de la respuesta inmunitaria celular específica frente al virus, ¿por qué es importante analizar cada uno de los brazos de la respuesta inmunitaria frente al virus, tal como defiende la SEI desde el inicio de la pandemia. ¿A quién realizar estudios de células T?
La respuesta inmunitaria contra los virus se establece tanto por células como por anticuerpos. Los anticuerpos tienen un papel relevante para evitar la reinfección, pero quienes eliminan definitivamente el virus son las células. Una buena noticia que hemos conocido recientemente es que las vacunas que se están probando en humanos parecen estimular ambas ramas de la respuesta inmunológica. Medir la inmunidad celular es mucho más complejo y menos fiable que medir la respuesta de anticuerpos. Los anticuerpos se detectan mediante técnicas serológicas sencillas; mientras que para medir la inmunidad celular tenemos que aislar los linfocitos de cada persona, activarlos con el virus in vitro y observar si están estimulados mediante la detección de algunas citocinas tales como el Interferón gamma. Por el momento solo se están realizando estas pruebas a nivel experimental y particularmente en aquellas personas que forman parte de estudios para evaluar la eficacia de la vacuna.

Todo el mundo mira al futuro esperanzado con la idea de una inmunización general contra el virus. ¿Para cuándo una vacuna? ¿Qué novedades nos puede contar?
En la actualidad existen 130 vacunas en fase de experimentación, 4 en ensayos clínicos avanzados y una aprobada la vacuna de CanSino- (Ad5-nCOV) para uso en militares en China. Los resultados de los estudios realizados son esperanzadores porque han mostrado una buena respuesta inmune y pocos efectos secundarios, pero tenemos todavía muchas incertidumbres. Por citar alguna, nos sabemos si estas vacunas serán capaces de producir anticuerpos durante más tiempo que la infección natural y si podremos evitar la reinfección. Si no conseguimos mantener la respuesta de anticuerpos, la utilidad para disminuir la transmisión sería cuestionable y no nos llevaría a la tan ansiada inmunidad colectiva. Otra cuestión clave es conocer si las vacunas pueden ser útiles para disminuir la morbilidad y/o la mortalidad, aunque los anticuerpos no nos protejan de la infección. No menos importante sería tener respuestas a las siguientes preguntas: ¿Son igualmente eficaces para los distintos grupos etarios como niños y ancianos? ¿Muestra el mismo comportamiento entre las distintas etnias, en embarazadas, en distintas comorbilidades? Se repiten los anuncios de algunos políticos y dirigentes de laboratorios que las vacunas llegarán a finales del año. En mi opinión nos queda aún camino por recorrer y tendremos que esperar a los resultados que los organismos reguladores (EMA, FDA, OMS) puedan considerar aceptables la seguridad y la eficacia de estas vacunas en las condiciones de emergencia que vivimos; algunos considerarían aceptable incluso un 30% de protección, mientras que otros el 70%.

Usted ha hablado en alguna ocasión del momento histórico de solidaridad en la ciencia que estamos viviendo. Sin embargo, muchos critican la carrera entre potencias para obtener la vacuna, que en ocasiones deja poco espacio a la colaboración. ¿Cuál es su visión como viróloga e investigadora?
La velocidad a la que avanza el desarrollo de la vacuna no tiene precedentes y es una respuesta a la situación de emergencia que vivimos. Muchos son los que han compartido esfuerzos: científicos, industria farmacéutica, organismos de salud internacional, gobiernos y también los benefactores sin ánimo de lucro. De hecho, lo que conocemos sobre la Covid-19 parte de la donación que hicieron los chinos que ofrecieron sus conocimientos sobre el mapa genético del SARS-COV-2. Pero es cierto que en la actualidad se aprecia que los gobiernos quieren instrumentalizar los hallazgos sobre la vacuna y que estos avances producen sospechosas subidas y bajadas de la bolsa. También se ha escrito sobre un intento de espionaje de la vacuna americana de los laboratorios Moderna por parte de los rusos, quienes dicen que están listos para administrar su vacuna en octubre. Creo que el alcance del impacto económico que ha producido la pandemia está ensombreciendo la situación inicial y que la escasez de dosis de la vacuna pueda generar actuaciones egoístas e insolidarias de todo tipo.

Begoña Díez: “Los gobiernos quieren instrumentalizar los hallazgos sobre la vacuna”

Una vez que se consiga una vacuna que genere inmunidad, si el laboratorio que patente la vacuna no la cede… Qué otras alternativas existirían para poder administrarla de forma masiva.
El desarrollo de las vacunas en la situación pandémica que vivimos se ha lanzado con una estrategia doble y simultánea: realizar los ensayos clínicos y producir gran cantidad de dosis de la vacuna de manera industrial.  Significa una apuesta porqué si los ensayos clínicos son favorables, la vacuna se distribuirá rápidamente. Esta ha sido la estrategia de la vacuna de OXFORD (Astra-Zéneca), una de las más avanzadas,  que está siendo ensayada en 100.000  personas en Brasil.  Varios gobiernos y asociaciones sin ánimo de lucro se han comprometido a adquirir 2.000 millones de dosis, si bien, la vacunación masiva supondría disponer de más de 5.000 millones.
La OMS y GAVI (alianza para las vacunas) han firmado un acuerdo con varios gobiernos para la adquisición, distribución y reparto justo de la vacuna. El Fondo de Acceso Global para vacunas COVID-19, conocido como COVAX, propondrá un marco que podría establecer las prioridades de uso de las vacunas. Dependiendo de su eficacia podría destinarse con prioridad a las personas más vulnerables, al personal sanitario o ser distribuidas en aquellos lugares en donde se produzca una transmisión más intensa.

¿Y cuáles son las estrategias a medio y corto plazo que se están aplicando para reducir el potencial de contagio?
Además de las medidas anteriormente citadas (mascarillas, distancia de seguridad e higiene de manos), la estrategia clave es el control de los rebrotes, que implica identificar y aislar los casos positivos y confinar a los casos sospechosos hasta que sepamos su situación frente al coronavirus (positivos o negativos).  Estamos explorando el borde de la nueva normalidad, y lo que, por ahora, hemos hecho no parece haber resultado eficaz. 
España es actualmente uno de los países de Europa que presenta el peor escenario de rebrotes; y entre los factores que parecen explicar esta situación con respecto a otros lugares pare ser la gran movilidad (desplazamientos, eventos sociales,…). Tenemos que esperar  a ver el fruto de las nuevas medidas  más restrictivas de obligado cumplimiento (mascarilla, restricción de horarios, etc.) para conocer el impacto que producen en la contención de los rebrotes. Al parecer en Cataluña se empiezan a apreciar algunas bajadas en los contagios diarios.  Es fundamental disminuir las cifras actuales y así alejar la sombra de la segunda oleada.

Qué medicamentos son los que están resultando más prometedores frente al virus y qué se espera de ellos.
Por el momento, el único medicamento de acción antiviral directa contra el virus es Rendesivir, un fármaco que fue desarrollado contra el Virus Ébola y que ha sido aprobado para el VRS (Virus Respiratorio Sincitial) que actúa contra la polimerasa del virus.  Este fármaco, es el único que se ha aprobado para las manifestaciones graves de COVID-19, y su eficacia se limita a reducir la severidad y la duración de los síntomas tres días. Existen más de 150 fármacos en ensayos experimentales; la mayoría de ellos son conocidos y utilizados para otros fines, pero con alguna posibilidad de ser de utilidad contra la infección. Los ensayos clínicos aleatorios suelen tardar años en diseñarse y llevarse a cabo. Bajo el paraguas del ensayo clínico “Solidaridad” diseñado por la OMS, se puede ahora reducir el tiempo para los actuales ensayos clínicos en un 80%. Por ello puede que pronto tengamos noticia sobre el éxito de algunos de ellos.

Lo más eficaz que tenemos para combatir la enfermedad, por ahora, son fármacos que actúan como paliativos de las manifestaciones más severas de la enfermedad, como por ejemplo los inhibidores de la respuesta inmune. Para inhibir la tormenta citocínica que se produce durante la infección contamos con inmunosupresores como glucocorticoides (metilprednidolona, dexametasona). Con el mismo objetivo también se usan anticuerpos que inhiben las citocinas proinflmatorias como Il-6, ó Il-1, como tocilizumab, anakinra o sus receptores como el salirumab. La heparina, anticoagulante, también puede servir porque uno de los efectos que se ha visto de la infección por covid es que aumentan las trombosis (formación de coágulos).

Se oye hablar de secuelas incluso entre los asintomáticos. Cuáles son las secuelas más importantes detectadas y de qué manera puede afectar el virus a largo plazo incluso a los asintomáticos.
Las más comunes, que probablemente serán transitorias, son una gran fatiga, la debilidad muscular y la intolerancia al esfuerzo. Síntomas leves como la anosmia pueden permanecer largo tiempo, pero no sabemos aún si crónicamente. Las complicaciones menos frecuentes, pero más graves son respiratorias, cardiovasculares y neurológicas. Parece que en algunos casos pueden dejar secuelas a largo plazo. Respecto a los asintomáticos, algunos estudios han mostrado que un porcentaje de ellos pueden tener afectación pulmonar (detectado por imagen radiología) sin presentar síntoma alguno. Algunos asintomáticos podrían   evolucionar posteriormente a manifestar la enfermedad pulmonar de forma abrupta con riesgo de muerte.

Tenemos que aprender de lo ocurrido y mirar hacia los modelos de lucha frente al coronavirus que han tenido más éxito (chino, surcoreano)… ¿qué es lo que ha marcado la diferencia?
Si observamos el panorama internacional, el escenario común es que la salida del confinamiento y la movilización han causado rebrotes a nivel general.  Sí es cierto que los rebrotes que conocemos recientes en China nos dan datos de decenas de personas, lo cual es muy poco para un país tan grande; es poco, sobre todo si se tiene en cuenta que los valores que actualmente tenemos en algunas comunidades autónomas superan los 200 casos diarios. En mi opinión -y siempre con la prudencia que requiere una situación nueva que requiere revisión y análisis constante-, una de las diferencias más clara, en relación con estos países, es el retraso que llevamos en el uso de las mascarillas. Otra, es que en los países asiáticos el estilo de sociedad es más disciplinada, en parte como consecuencia de la contundencia con la se aplican las medidas de control. En España, en estos momentos nos enfrentamos a un grave problema como es el de la oposición que un grupo de personas están haciendo al uso de las mascarillas y otras medidas de contención. Creo que es el momento para reflexionar sobre las cosas que no se han realizado de forma correcta, por ejemplo en la transmisión de la información; en concreto, pienso que siempre es más eficaz convencer que obligar sobre la importancia de seguir las normas de contención.

El reto ahora para la salud pública es evitar la llegada de una segunda oleada. ¿Estamos preparados para un rebrote fuerte en otoño?
No lo sabemos, pero soy optimista y tengo confianza que los rebrotes que tenemos en la actualidad serán controlados y que nos servirán para afrontar situaciones más complicadas. El virus nos muestra el límite de nuestra actuación.  Y estamos viendo qué medidas no han sido eficaces o suficientes para su contención.  No podemos reproducirlas. No obstante, nuestro sistema de salud debe estar siempre preparado para una situación de emergencia.

Qué planes de contingencia se prevén para octubre y ante posibles rebrotes conjuntos con los de la gripe.
La vacunación de la gripe parece una pieza importante de soporte para evitar el agravamiento de los cuadros severos por el coronavirus. Las distintas comunidades autónomas están haciendo acopio de una mayor cantidad de dosis que en campañas anteriores y parece que la vacunación antigripal de esta temporada va a realizarse antes. Por otra parte, desde el confinamiento todavía no nos hemos incorporado a una actividad completa y normal. Seguimos haciendo teletrabajo y aún no se ha incorporado la actividad presencial en lugares como escuelas y universidades. Se están proyectando planes de retorno que implican semi-presencialidad, que quizás tengan que ser revisados a la vista de la importancia que suponen los jóvenes en el mantenimiento de la infección y a la espera de cómo evoluciona el control de los brotes.

¿Sigue siendo cierto que la población joven y los niños están más protegidos de las manifestaciones graves del covid?
Así es. La susceptibilidad de la infección por grupo de edad sigue siendo igual desde el inicio de la pandemia. Está epidemiológicamente demostrado que jóvenes y niños generalmente resisten a la infección; ahora más que nunca lo confirmamos, porque el 70% de los jóvenes  positivos son asintomáticos, y el resto sintomáticos leves.

¿Es cierto que adelantar la vacuna de la gripe puede ser una estrategia para combatir otra posible oleada de coronavirus?
No se ha podido demostrar inmunidad cruzada entre el virus gripal y SARS-COV-2 por el momento. Pero aligerar la carga hospitalaria y de atención primaria  producida por la gripe, puede ser un objetivo de mucho interés para así reservar los recursos sanitarios para una posible segunda oleada

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